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因為人體絕大多數(shù)組織器官再生能力有限，在醫(yī)療水平低下的時代，大面積創(chuàng)口或內(nèi)出血往往是令醫(yī)者束手無策的存在?，F(xiàn)如今，全身多種藥物的協(xié)同作用在再生醫(yī)學(xué)中的促進機體自我修復(fù)與再生領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，能在抑制組織損傷后可能發(fā)生的細菌感染的同時促進組織再生。但全身給藥這種方式所造成的藥物浪費，換藥頻繁和高副作用依然是不可忽視的問題。
 

近日，由廣東工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)藥學(xué)院湯亞東副教授團隊發(fā)表的題為《Multidrug-loaded electrospun micro/nanofibrous membranes: Fabrication strategies, release behaviors and applications in regenerative medicine》的綜述將電紡微/納米纖維膜這種局部藥物遞送系統(tǒng)的制備及其在再生醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用帶到了我們面前。

圖1 負載多種藥物的靜電紡纖維膜的制備及其在再生醫(yī)學(xué)的應(yīng)用
 

與全身給藥相比，局部給藥可以在目標區(qū)域精準遞送藥物以提高藥物利用率，從而在減少藥物使用量的同時降低副作用和減少換藥次數(shù)。此外，在靜電紡絲技術(shù)加持下的纖維膜能通過調(diào)整不同的靜電紡絲策略調(diào)節(jié)纖維膜的結(jié)構(gòu)和藥物負載的位置，從而實現(xiàn)負載藥物的持續(xù)和程序化釋放。本綜述介紹了的可用于制作多重載藥纖維膜的靜電紡絲策略如下：

 

① 混合靜電紡絲：將多種藥物和聚合物溶解在同一種溶劑中形成均勻溶液，然后通過靜電紡絲制備纖維膜，是將多種藥物負載進纖維膜中最簡單的方法。其中聚合物的組成、分子量、親水性和降解速率，藥物的分子量、結(jié)晶度和溶解度等都可能影響藥物的釋放行為，且采用該方法所制備的纖維膜往往存在藥物爆釋的問題。

 

② 二級載體靜電紡絲：首先將藥物負載到介孔二氧化硅納米粒子、膠束、囊泡、微球等二級載體中，接著與聚合物溶液混合進行靜電紡絲。大多數(shù)情況下，先在二級載體中負載一種藥物，再在聚合物中負載另外一種藥物，可以將親疏水性質(zhì)不同的藥物同時負載于纖維膜當(dāng)中。由于藥物需要先從二級載體中釋放出來，然后再擴散至纖維外部，因此能夠在很大程度上減輕藥物的爆釋，在延緩藥物釋放方面具有巨大潛力。

圖2 二級載體靜電紡絲制備多重載藥EFMs的示意圖

(A) ALN@MSNs制備和靜電紡工藝示意圖。(B) 二級載體靜電紡絲制備姜黃膠束/負載阿霉素的EFMs的示意圖。(C) PLGA/DOX@MSNs & HCPT@HANPs EFMs制備示意圖。

 

③ 同軸靜電紡絲：通過使用同軸針頭，可以同時輸送兩種不同的流體，從而形成具有芯-殼結(jié)構(gòu)的納米纖維。同軸靜電紡絲可通過將多種藥物同時包裹在芯層，既能夠保護其生物活性，又可實現(xiàn)藥物緩釋。此外，藥物也可以分別被負載于芯層和殼層，從而實現(xiàn)不同藥物的程序化釋放，從而與組織修復(fù)的各個階段的需求相匹配。

 

圖3 同軸靜電紡絲制備多重載藥EFMs的示意圖

(A) 1)含有NAR和MNA的同軸靜電紡絲PLGA/PVP纖維的形態(tài)。2) 芯-殼纖維中NAR和MNA的累積釋放。(B) 1)含有苯妥英鈉和溶菌酶的芯-殼纖維的制備工藝示意圖。右邊的圖顯示PBS浸泡前后納米纖維的微觀形貌。2)溶菌酶和苯妥英素在芯-殼纖維中的累積釋放。(C) 1) FGF18負載MBNs和包含F(xiàn)GF18負載MBNs和FGF2的核殼纖維的制作示意圖。2)添加或不添加MBNs時，細胞色素C從芯-殼纖維中累積釋放譜。(D) 1) 芯層含有肝素，殼層含有丹酚酸b -單分散二氧化硅的芯-殼纖維的制備工藝。2)丹酚酸B和肝素在EFMs中的累積釋放譜。

 

④ 乳液靜電紡絲：與同軸靜電紡絲相比，乳液靜電紡絲只需要用到一個注射泵和單軸針頭，就可以獲得具有芯-殼結(jié)構(gòu)的納米纖維，可保護生物活性物質(zhì)和實現(xiàn)藥物緩釋。與同軸靜電紡絲相似，在乳液靜電紡絲中，由于負載在殼層中的藥物具有更短的擴散路徑，因此比負載在芯層中的藥物釋放更快。此外，藥物也可以同時被負載在芯層的位置。

圖4 乳液靜電紡絲制備多重載藥EFMs的示意圖

(A) 1)含肝素和VEGF的PLCL EFMs中肝素釋放曲線。2)含肝素和VEGF的PLCL EFMs中VEGF的釋放曲線。(B) 1)乳液靜電紡絲法制備HCPT和TP共載EFMs的原理圖，以及TP和HCPT抗肝癌的協(xié)同機制。2) HCPT累積釋放。3) TP累積釋放。

 

⑤ 多層靜電紡絲：首先在收集器上收集一種電紡纖維膜，然后在第一層纖維膜表面再收集另一種纖維膜。通過連續(xù)的靜電紡絲，可以制備同時負載親水性和疏水性藥物的多層纖維膜，并且可以通過改變每一層的厚度來控制不同藥物的釋放行為。

圖5 多層靜電紡絲制備多重載藥EFMs的示意圖

(A)可編程釋放二氯乙酸鈉和奧沙利鉑的雙層載藥多層EFMs示意圖。(B)二氯乙酸鈉和奧沙利鉑的釋放行為。

 

⑥ 共軛靜電紡絲：將兩種紡絲溶液同時進行靜電紡絲，并沉積在收集器上以形成復(fù)合纖維膜。通過共軛靜電紡絲，性質(zhì)不同的聚合物和藥物可以結(jié)合至同一復(fù)合膜中，從而有助于提高膜材料的機械強度、親水性和生物活性。

 

除了上述的靜電紡絲制備方法外，還可以通過不同靜電紡絲技術(shù)的結(jié)合，如二次載體靜電紡絲和共靜電紡絲的結(jié)合，來制備多藥物的靜電紡絲。靜電紡絲可與其他制備技術(shù)相結(jié)合，如共混靜電紡絲與表面物理吸附相結(jié)合、共混靜電紡絲與原位組裝相結(jié)合、同軸靜電紡絲與逐層組裝(LBL)相結(jié)合。通過不同制備工藝的適當(dāng)組合，也可以設(shè)計出藥物的釋放譜。本綜述內(nèi)也列表總結(jié)了不同靜電紡絲技術(shù)組合的多重載藥EFMs。

 

圖6 不同靜電紡絲技術(shù)的結(jié)合制備多重載藥EFMs的示意圖

 

鑒于多重載藥電紡多重載藥纖維膜在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域表現(xiàn)出的巨大潛力。近年來，靜電紡絲技術(shù)在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛研究與應(yīng)用。例如,創(chuàng)傷修復(fù)、骨骼再生、血管組織工程、神經(jīng)再生、牙周再生和預(yù)防術(shù)后組織粘連等。該綜述進一步詳細概述了多重載藥電紡纖維膜在以上不同再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用進展，特別指出了不同應(yīng)用方向?qū)λ幬锓N類和釋放行為的要求。

 

總的來說，多重載藥電紡微/納纖維膜在組織工程和再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出了廣闊的應(yīng)用前景。其依托的靜電紡絲技術(shù)又一次展現(xiàn)出了它在多領(lǐng)域創(chuàng)造新價值的巨大潛力。也期待靜電紡絲技術(shù)今后能在更多行業(yè)發(fā)光發(fā)熱，為更多產(chǎn)業(yè)創(chuàng)造價值！
 

參考文獻：
Xl A , Han W B , Jb B , et al. Multidrug-loaded electrospun micro/nanofibrous membranes: Fabrication strategies, release behaviors and applications in regenerative medicine[J]. Journal of Controlled Release, 2020, 330.
 

綜述鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.11.036

http://www.qingzitech.com/

https://www.nanofiberlabs.com/